Sindrome di Rett: una malattia del neurosviluppo legata al gene MECP2

La sindrome di Rett (RTT) è una malattia genetica rara che interessa il neurosviluppo e colpisce prevalentemente le bambine. I primi segni appaiono dopo i 6 mesi di età; inizialmente la crescita e lo sviluppo sembrano normali, ma tra i 12 e i 18 mesi si osserva una regressione: si arresta lo sviluppo delle abilità motorie e comunicative, compaiono movimenti stereotipati delle mani (torsioni, sfregamenti), difficoltà di coordinazione e perdita del linguaggio. I bambini affetti possono mostrare una riduzione della circonferenza cranica, apatia verso l’ambiente e problemi respiratori. L’incidenza stimata è di 1 caso ogni 10 000 nati; la RTT rappresenta la seconda causa di ritardo cognitivo nel genere femminile. La malattia è spesso sporadica, causata da una mutazione del gene MECP2 sul cromosoma X, che produce una proteina fondamentale per la regolazione dell’espressione genica. Varianti meno comuni coinvolgono i geni CDKL5 e FOXG1.

Clinicamente la RTT evolve in fasi. Dopo la regressione iniziale, si stabilizza con la comparsa di convulsioni, disturbi del sonno, problemi respiratori, scoliosi e problemi digestivi. I maschi portatori di mutazioni MECP2 possono presentare una forma più grave, spesso letale. La diagnosi è clinica e genetica: si basa sulla perdita di abilità acquisite, sui movimenti stereotipati delle mani e sui ritardi nello sviluppo. Non esiste una cura; il trattamento è sintomatico e multidisciplinare: fisioterapia e terapia psicomotoria per migliorare i movimenti, logopedia per potenziare la comunicazione, e farmaci per controllare le crisi epilettiche e la rigidità muscolare. La prognosi varia; con un adeguato supporto medico, molte pazienti raggiungono l’età adulta.

La ricerca è molto attiva. Il Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative dell’Istituto Mario Negri sta studiando strategie per bloccare la progressione della malattia. Una linea di ricerca si concentra sull’inibizione della proteina JNK, coinvolta nella risposta allo stress cellulare e nella morte neuronale. Nei modelli preclinici l’inibitore peptide D‑JNKI1 migliora le capacità motorie e cognitive e protegge i neuroni. Un’altra strategia riguarda il drug repurposing: la fluoxetina, un antidepressivo, ha mostrato di ridurre il deficit motorio e di compensare la carenza di MeCP2. L’associazionismo (AIRETT, ConRett Onlus, PRO‑RETT, UNIRETT) sostiene la ricerca e offre supporto alle famiglie. Sebbene attualmente non esistano terapie risolutive, l’avanzamento della genetica e della biologia molecolare alimenta la speranza di trattamenti in grado di modificare la storia naturale della sindrome di Rett.