Malattia di Huntington: genetica, sintomatologia e innovazioni terapeutiche

La malattia di Huntington (HD) è una patologia neurodegenerativa autosomica dominante causata da un’espansione di triplette CAG nel gene HTT, che codifica la proteina huntingtina. Questa mutazione produce una forma mutata della proteina che si aggrega e danneggia i neuroni del nucleo caudato, del putamen e della corteccia, determinando una triade di sintomi: movimenti involontari (còrea), disturbi psichiatrici (depressione, irritabilità, psicosi) e declino cognitivo. L’esordio avviene in media tra i 35 e i 45 anni; la malattia progredisce in modo inesorabile portando a perdita di peso, rigidità, disfagia e demenza. La diagnosi si basa sulla clinica e sull’identificazione della mutazione HTT mediante test genetico.

Negli ultimi anni la ricerca ha compiuto passi da gigante. Nel 2025 la Fondazione Veronesi ha riportato i risultati di uno studio clinico in cui AMT‑130, una terapia genica sperimentale, ha rallentato del 75 % il declino motorio e cognitivo in 29 pazienti. Questa terapia utilizza un vettore AAV5 per trasportare microRNA in grado di ridurre la produzione di huntingtina mutata direttamente nelle aree cerebrali colpite; l’infusione avviene mediante chirurgia stereotassica. I risultati preliminari suggeriscono che la terapia potrebbe modificare il decorso della malattia e hanno portato alla richiesta di autorizzazione accelerata presso l’FDA, attesa nel 2026. Altri approcci includono gli antisense oligonucleotidi(tominersen), che riducono l’espressione del gene HTT, e farmaci che modulano il metabolismo energetico e lo stress ossidativo.

La gestione attuale resta sintomatica: farmaci antidopaminergici o tetrabenazina per i movimenti, antidepressivi e antipsicotici per i disturbi comportamentali, fisioterapia e terapia occupazionale per mantenere l’autonomia. Data la natura ereditaria, è fondamentale offrire counselling genetico e supporto psicologico ai familiari. I progressi nelle terapie geniche rappresentano una svolta: per la prima volta si cerca non solo di attenuare i sintomi ma di intervenire sulla causa genetica. La collaborazione internazionale, l’accesso ai trial clinici e il sostegno alle associazioni di pazienti sono essenziali per accelerare lo sviluppo e la disponibilità di tali terapie.